La capilla o ermita de Nuestra Señora de los Ángeles, que lo era del hospital de su nombre, fue la primera parroquia del entonces conocido como barrio de San Agustín. A lo largo del siglo XVI, el crecimiento del vecindario a extramuros de la ciudad, por la zona de la Puerta de Carmona y el Convento Casa Grande de San Agustín, situado frente a esta, había sido grande. Además de las viviendas más o menos diseminadas existentes a lo largo de la antigua Calzada, en el camino hacia la Cruz del Campo, había ya, sobre el lienzo de muralla entre las puertas de Carmona y del Osario, una serie de construcciones muy modestas en las que la densidad de población debía ser grande: corrales de vecinos con muchos habitantes y muy deficientes condiciones higiénicas, debidas no sólo a las condiciones de las viviendas mismas sino, sobre todo, a los caños de desagüe que venían del interior de la ciudad –uno de ellos directamente procedente del cercano Corral de Conde, otros de las cercanas curtidurías y fábricas de tintes, cuyo recuerdo ha quedado hoy en el nombre de calles–, al mal estado de las cloacas y sumideros y a la vecindad del arroyo Tagarete, que corría aproximadamente por la que hoy es calle Amador de los Ríos, entre el Prado de Santa Justa y la actual Ronda, para bordear el arrabal de San Bernardo, separando a este de la muralla, y doblar luego por la hoy calle de San Fernando, alcanzando el Guadalquivir junto a la Torre del Oro. A fines de este siglo XVI, y refiriéndose a la insalubridad provocada por los caños de aguas fecales y de deshecho, los vecinos denuncian que dichos caños «no sólo por encima de la tierra les traen daños, sino también sumiéndose el agua… viene a salir por debajo de la tierra y manan sapos y sabandijas de las que se crían en los albañales “.

En el último cuarto del siglo XVI, en el amplio sector que va a componer la collación de Santa Maria de los Ángeles, luego de San Roque –desde la mediación entre las puertas del Sol y del Osario hasta la mediación entre las de Carmona y la Carne y sin límites hacia el exterior– había unas 170 casas, 400 vecinos y 1.683 «personas de comunión», lo que debió hacer un total de unas 2.200 criaturas, las cuales quedaban muchas horas aisladas, a todos los efectos, desde el momento en que se cerraban las puertas de la ciudad hasta la mañana siguiente. Muchas de dichas viviendas estaban diseminadas, pero otras constituían manzanas de casas al respaldo de la muralla. Quizá las más importantes de ellas eran las formadas alrededor de la calle en ángulo recto, sin salida, que partía perpendicular al descampado o calle Ancha –actual calle Recaredo– y luego torcía a la derecha, siguiendo paralelo al trozo de muralla luego conocido como Muro de los Navarros. Esa calle, o casi mejor callejón profundo, a la que daban por detrás los solares adquiridos por la hermandad de los morenos en 1550, fue conocida desde pronto como la del Conde Negro, en recuerdo de aquel Juan de Valladolid nombrado a fines del siglo XV como mayoral y juez de su etnia, y tenía el mismo nombre en toda su longitud, incluyendo el tramo de la actual calle Guadalupe entre la Ronda y la esquina de la actual Conde Negro, que era el segundo tramo de la antigua calle con nombre unificado.

Cuando hacía poco más de veinte años de la existencia en la entonces llamada Carrera de Santa Justa y Rufián, del hospital y capilla de Nuestra Señora de los Ángeles –todavía, a veces, conocida como de los Reyes, tal como veremos inmediatamente–, se erige en esta la primera parroquia del barrio para atender a las necesidades espirituales de su población, dado que los otros templos existentes, los de San Agustín y San Benito, forman parte de los respectivos conventos de agustinos y dominicos y en estos nunca se crearon parroquias debido a la separación jurisdiccional entre clero regular y secular. Ocurre ello el mismo año, 1573, en que se reedifica la vecina Puerta de Carmona, adquiriendo un carácter más monumental, y convirtiéndose su torre en prisión de caballeros. Era el asistente (alcalde) de la ciudad el famoso Conde de Barajas, el mismo que realizara otras reformas urbanísticas importantes como la creación de la Alameda de Hércules, por mucho tiempo el paseo principal de Sevilla.

El Cabildo de la Catedral, en una de las reuniones que celebra en su acostumbrada sede del Corral de los Olmos (que estaba situado en la que hoy es Plaza de la Virgen de los Reyes), el 2 de octubre de dicho año 1573, decide que «atento a que en la parroquia de San Bernardo, por ser tan grande, no se puede bien administrar los sacramentos como agora está, ni cumplir con los parroquianos por ser muchos, el prelado y Cabildo pongan el Santísimo Sacramento junto a San Agustín, donde más cómodamente pueda estar y se nombre otro cura y sacristán«; todo ello a cargo de la Iglesia Mayor, ya que la nueva parroquia sería filial de la del Sagrario, al igual que lo eran también San Bernardo, a extramuros, y a intramuros Santa María la Blanca y Santa Cruz –esta última situada en el solar que ocupa hoy la plaza de dicho nombre–.

En pocos días, los comisionados por el Cabildo para informar sobre el sitio más idóneo para instalar la nueva parroquia comunican su opinión de que sea en la capilla del hospital «de nuestra Señora de los Reyes, que es junto a San Agustín» –como se ve, continúa todavía el uso externo a la hermandad de este nombre–. Y antes de finalizar el año, en 11 de diciembre de 1573, se procede, por medio de escritura pública ante Juan Rodríguez, a erigir la parroquia, con categoría de Capilla de la Santa Iglesia Mayor, en la ermita de la Hermandad de los Negros, mediante concordia con esta. El nombre oficial de la parroquia sería el de San Roque, santo protector contra la peste, muy popular a fines de la Edad Media y hasta, al menos, finales del XVII.

El documento, una copia del cual, realizada el año 1792, se conserva en la Biblioteca Colombina de la Catedral, está escrito en los siguientes términos: «Sepan cuantos esta carta vieren, como nos, el dean y Cabildo de la Santa Iglesia desta Ciudad de Sevilla…, estando ayuntados y congregados en nuestro cabildo ordinario, que es en el Corral de los Olmos…, otorgamos y conocemos a vos, los Prioste, Alcaldes e Cofrades del Hospital de Nuestra Señora de los Ángeles, que es en el Barrio nuevo de San Agustín extramuros desta Ciudad de Sevilla, la cual dicha Cofradía y hermandad es de hombres morenos que estais ausentes, e decimos que por cuanto habiendo considerado la mucha necesidad que padecen los vecinos e moradores de dicho Barrio de San Agustín de quien a todas horas les administre los Santos Sacramentos, habemos acordado de poner en el dicho Hospital e Casa de Nuestra Señora de los Ángeles el Santísimo Sacramento de la Eucaristía e los Santos Sacramentos Baptismal y Extremaunción, y un Cura que los administre a los vecinos e moradores de dicho Barrio de San Agustín… Por tanto, por esta presente Carta consentimos e habemos por bien que desde el día que así los dichos Santos Sacramentos estuvieren en el dicho Hospital e Casa de Nuestra Señora de los Ángeles se puedan sepultar en él todas las personas vecinos e moradores del dicho Barrio de San Agustín e las demás que allí se mandaren sepultar y quisieren que sean sepultadas sus albaceas… Y los derechos de las entradas de la sepultura donde fueren sepultados, y las limosnas que se dieren e vinieren al dicho Hospital e Casa de Nuestra Señora de los Ángeles para la obra dél, e para la dicha Cofradía, desde agora los aplicamos, damos e adjudicamos a la dicha obra e Cofradía y Hermandad para reparo de dicho Hospital e Casa, e fábrica e ornamentos dél, en el cual dicho Hospital se han de poder sepultar, e queremos que sean sepultados, todos los hermanos de la dicha Cofradía, sin que por las dichas sepulturas y entradas dellas paguen, que no han de pagar dineros algunos, y se entiende y ha de entender que el cura y sacristán que en el dicho Hospital hubiere de estar ha de ser puesto y nombrado por nos, los dichos Dean e Cabildo. E declaramos que nos queda y reservamos facultad para que cada y cuando, y en cualquier tiempo que quisieramos, podamos mudar y mudemos del dicho Hospital a otra Iglesia y Hospital que nos pareciere los Santos Sacramentos con los relicarios y ornato dellos, sin que seais porque no habeis de ser parte para lo impedir ni contradecir. En testimonio de lo cual, otorgamos la presente Escritura… en Sevilla, viernes once del mes de Diciembre de mil e quinientos y setenta y tres años. Alonso Mudarra y Antonio delCorro, canónigos. Juan Casate, Luis Sánchez Guerrero y Juan Rodríguez de la Torre, escribanos«.

El traslado del Santísimo Sacramento al Hospital y capilla de Nuestra Señora de los Ángeles se hizo el 8 de Enero de 1574, desde San Isidoro, en procesión con música de ministriles. Y el primer cura nombrado para la parroquia y collación de nuestra Señora de los Ángeles fue el Bachiller Hernando de Aldana, quien comenzó los libros de bautismos y casamientos. Tanto este como sus sucesores se titulan Curas de los Ángeles, hasta que en los años 1584 y 1585 figuran ya como Curas de los Ángeles y del Señor San Roque. En este año 85 se comienza ya a bautizar en la Capilla de San Roque, adonde se ha trasladado la parroquia, tras doce años de estar en el Hospital y Capilla de los negros. Pero la nueva iglesia que acoge a la parroquia es muy pequeña, no tiene espacio donde enterrar los muertos, ni pueden celebrarse los Oficios Divinos con la decencia y comodidad debidas. Incluso, «en los días de San Roque, cuando concurría la Ciudad –en cumplimiento del voto realizado al santo en 1536– era necesario echar la gente de la iglesia para que hubiese lugar par el Ayuntamiento”. Por ello, se decide hacer un nuevo templo, de nueva traza y mayores proporciones, cuyas obras se prolongarían mucho tiempo, pasando Su Divina Majestad varias veces en el siglo XVII a la Capilla de la Virgen de los Ángeles en momentos diversos. De estos tiempos arranca la estrecha relación entre la hermandad y la del Santísimo Sacramento de San Roque, que perduró durante siglos.

Por otra parte, la hermandad, durante los años en que su Capilla fue parroquia y en los siguientes, debía seguir estrechamente vinculada al hospital para negros adjunto a la misma. Algunos autores señalan que en estos años debió haber cesado la hospitalidad, ya que dicho hospital no figura en la lista de los 76 existentes en Sevilla que en la reducción realizada en 1587 por el arzobispo Rodrigo de Castro se incorporaron al del Espíritu Santo o al del Amor de Dios. Pero esta no incorporación es lógica, ya que difícilmente hubiera sido pensable, dada la mentalidad de la época, que los negros enfermos e insolventes compartieran lugar con los blancos. Bien estaba que aquellos tuvieran su propio hospital (el de Nuestra Señora de los Ángeles, antes de Nuestra Señora de los Reyes) y su propia hermandad, pero no que se mezclaran en unas mismas instituciones con la etnia dominante.